Soutenance de thèse de M. Samuel Zimmer - Utilisation des signatures mutationnelles comme outil de caractérisation de la mutagénicité de potentiels traitements anticancéreux

Description :

L'accessibilité accrue des technologies de séquençage a permis d'identifier des mutations génétiques importantes, dites "drivers", dans de nombreux types de cancer. Ces mutations modifient la fonction de régulateurs clés des tumeurs et des oncogènes qui caractérisent les cellules cancéreuses. Le séquençage d'échantillons sains et de tissus tumoraux appariés provenant d'un grand nombre de patients a également révélé la présence de nombreuses mutations "passagères" générées par l'instabilité génomique inhérente aux cellules cancéreuses. Ces grands nombres de mutations ponctuelles et de réarrangements peuvent être utilisés pour extraire des patrons dans les génomes des tumeurs connus sous le nom de signatures mutationnelles. Ces signatures reflètent l'exposition des patients à des agents génotoxiques spécifiques ou représentent la conséquence de processus biologiques qui ont perdu leur fonction normale pendant l'oncogenèse. Par exemple, il est possible d'associer des signatures mutationnelles à l'utilisation du tabac, à l'exposition aux rayons UV, à des défauts de réparation des mésappariements, etc. Cette thèse explore les mécanismes de réparation de l'ADN, les effets des lésions sur le génome, et l'importance des technologies de séquençage dans la recherche génomique. L’introduction couvre également le processus crucial de l'alignement des lectures dans l'analyse des données de séquençage, en soulignant les méthodes et les défis associés. Elle aborde également l’identification des variants génétiques par des approches informatiques, ainsi que l'identification et l'interprétation des signatures mutationnelles, en mettant en évidence leur pertinence pour la recherche en cancérologie. Plus précisément, la thèse examine les effets mutagènes de l'Illudine S (ILS) sur les lignées cellulaires humaines, révélant que l'ILS semble générer une réponse impliquant plusieurs voies de réparation de l'ADN qui contribuent à générer une signature mutationnelle unique. De plus, ma thèse examine l'impact du stress réplicatif de l'ADN (RS) dans les cellules cancéreuses, en particulier le rôle des kinases ATR et CHK1 dans l'atténuation du RS et les effets mutagènes potentiels de leurs inhibiteurs. Des traitements à long terme avec des inhibiteurs d'ATR et de CHK1 dans des cellules cancéreuses humaines ne génèrent pas d'augmentation significative de la charge mutationnelle ou de signatures mutationnelles spécifiques, indiquant que ces inhibiteurs n'ont pas d'effets mutagènes substantiels in vitro lorsqu’utilisés seuls. Dans l'ensemble, cette thèse fournit une démonstration de la pertinence de l’utilisation de signatures mutationnelles pour l’analyse de la mutagénicité de potentiels traitements anticancéreux et l’étude des mécanismes de réparation et de tolérance des dommages à l’ADN.

Voici les membres du jury qui participeront à la soutenance :

• Professeur Pierre-Étienne Jacques, directeur de recherche, Département de biologie, Université de Sherbrooke
• Professeur Alexandre Maréchal, codirecteur de recherche, Département de biologie, Université de Sherbrooke
• Professeur Kin Chan, évaluateur externe, Département de biochimie, microbiologie et immunologie, Université de Ottawa
• Professeur Raymund Wellinger, évaluateur interne, Département de microbiologie et infectiologie, Université de Sherbrooke
• Professeur Sébastien Rodrigue, président-rapporteur, Département de biologie, Université de Sherbrooke