Nouvelle piste pour la prévention de spasmes cérébraux après une hémorragie cérébrale

Au Canada, environ 30 % des personnes ayant subi une hémorragie sous-arachnoïdienne (HSA), un saignement dans l’espace entourant le cerveau, développent un vasospasme cérébral, une complication qui augmente fortement les risques de décès et de séquelles neurologiques. Devant les limites des traitements actuels, il s’avère crucial d'étudier les mécanismes précoces dans les méninges, ainsi que ceux responsables du vasospasme. Pour répondre à ce besoin médical urgent, les équipes du professeur Richard Leduc, professeur au Département de pharmacologie-physiologie à la FMSS, et de la professeure Hélène Castel (Université de Rouen) ont publié les résultats prometteurs de leur étude dans la prestigieuse revue scientifique Nature Communications, identifiant les mécanismes à l'origine des déficits moteurs et cognitifs post-HSA, liés au vasospasme.

En pharmacologie, le point de départ pour découvrir une potentielle voie thérapeutique dans une maladie est d’identifier une cible pharmacologique. Or, les pathologies ont en commun des indices qui permettent aux équipes de recherche de concentrer leurs efforts sur certaines cibles. Par exemple, une augmentation des niveaux de certaines composantes cellulaires peut suggérer une piste à investiguer.  Dans le cas de l’hémorragie sous-arachnoïdienne et, plus précisément, des spasmes inhérents à cette pathologie, c’est le récepteur de l’urotensine II (récepteur UT) qui attire l’attention.

La surexpression du récepteur UT : à la racine d’un déséquilibre pathologique

Le récepteur UT est une protéine de la famille des récepteurs couplés aux protéines G présente à la surface de certains types de cellules humaines. La surexpression de ce récepteur, observée par l'équipe de la professeure Castel, est à la racine d’une série de signaux dans les cellules, entraînant une contraction exagérée des vaisseaux sanguins cérébraux. Cela conduit à une élévation de la pression artérielle cérébrale, créant un vasospasme, une complication potentiellement fatale après une hémorragie.

Freiner la cascade dès le diagnostic

L’article The urotensin II receptor triggers an early meningeal response and a delayed macrophage-dependent vasospasm after subarachnoid hemorrhage in male mice publié le 29 septembre 2024 dans la revue Nature Communications valide une hypothèse potentiellement innovante : pourrait-on administrer une molécule antagoniste ayant pour cible l’UT dès le diagnostic d’un incident HSA pour prévenir les éventuels vasospasmes?

Fait intéressant, des antagonistes de l’UT existent déjà, développés pour d'autres maladies comme la néphropathie diabétique. L’équipe de Pr Richard Leduc a donc testé certaines de ces molécules pour voir si elles pouvaient bloquer la chaîne de signaux responsables des spasmes cérébraux.

En pharmacologie, on peut repérer un élément qui est surexprimé dans une pathologie sans que ce soit nécessairement une cible intéressante pour une thérapie. Dans chaque pathologie, il y a toujours plusieurs éléments qui sont exprimés, mais ça ne signifie pas pour autant qu’il s’agit du chemin le plus optimal pour traiter efficacement la maladie. On doit donc tester les voies hypothétiques pour voir si elles peuvent être concluantes.

- Professeur Richard Leduc, Département de pharmacologie-physiologie, Faculté de médecine et des sciences de la santé

L'équipe du professeur Leduc a donc réalisé plusieurs tests sur des modèles cellulaires en laboratoire avec trois molécules ciblant l’UT : le Palosuran, le GSK1562590, et l'Urantide. En étudiant plusieurs voies de signalisation différentes, l’équipe de recherche a obtenu des résultats prometteurs : sur papier, ces molécules pouvaient techniquement interrompre la cascade déclenchée par l'UT.

Pour amener les résultats un pas plus loin dans la validation, l’équipe de la professeure Castel a également testé ces mêmes molécules dans des modèles animaux précliniques plus complexes, représentant des conditions humaines. Là encore, les résultats ont été très prometteurs.

Vers de nouveaux traitements

L'ensemble des données récoltées suggère que certains antagonistes de l’UT, capables de bloquer les effets de l’urotensine II après une hémorragie sous-arachnoïdienne, constitueraient des candidats-médicaments d’intérêt à valider dans d’autres essais précliniques et éventuellement, à tester dans des études cliniques chez l’humain. Ces découvertes ouvrent la voie à de meilleurs traitements pour prévenir les spasmes cérébraux après une HSA, offrant ainsi de nouvelles perspectives dans la lutte contre cette grave complication.

À propos de Richard Leduc

• Professeur-chercheur au Département de pharmacologie-physiologie à la FMSS
• Chercheur membre à l’Institut de pharmacologie
• Chercheur au Centre de recherche du CHUS

Le laboratoire Leduc se concentre sur les études structure-activité de deux familles de cibles pharmacologiques situées sur la membrane plasmique de la cellule, à savoir les récepteurs couplés aux protéines G et les sérine-protéases transmembranaires de type II. Grâce à des approches de biologie moléculaire et de pharmacologie moléculaire, leurs études visent à élucider le fonctionnement de ces protéines dans le but de produire des composés thérapeutiques contre une variété de conditions pathologiques.